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脂肪肝要怎么治?“潜力股”新药有哪些?

发布日期:2019-09-21 22:01   来源:未知   阅读:

  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)——即我们俗称的脂肪肝——已成为全球最常见的慢性肝病。NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的,以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征,组织学分析存在5%以上的肝细胞脂肪变性。

  NAFLD 的病因较多,高能量饮食、含糖饮料、久坐少动等生活方式,肥胖、2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征等单独或共同成为NAFLD的易感因素。

  NAFLD包括两种预后不同的病理诊断:即非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),后者病变程度更为严重。在成人当中,NASH的病理切片可见5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性,并可以发展为肝硬化和需要肝移植的终末期肝病。

  目前尚未证实NAFL和NASH是否在儿童中具有侵袭性,但许多儿童患者在儿童期或成年早期进展为晚期纤维化和肝硬化。不健康的生活方式,主要特征是高脂肪和/或碳水化合物的摄入,加上久坐不动的行为,似乎是儿童NAFLD的主要诱因。

  随着肥胖和代谢综合征的流行,预示着NAFLD会成为巨大的疾病负担,将给社会保健和卫生系统造成压力。

  图1 NAFLD当前的治疗方案和有潜力的新药(医脉通编译自:见文献索引)

  改变生活方式,通过饮食和体育活动来减轻体重仍然是NAFLD治疗的主要方法(图1)。对于成人来说,体质量减轻3%-5%以上可改善肝脂肪变,而体质量减轻更多(7%-10%)则可改善NASH的大多数病理组织学病变(包括肝纤维化);但尚不清楚体质量减轻到何种程度,才能改善儿童患者的肝脏病变。不过与皮下脂肪相比,腹部中央脂肪的减少可能会抑制NAFLD的进展和许多与NAFLD相关的并发症,这一点也很重要,应在初级保健中通过检测腰围进行管理。

  评估生活方式、饮食变化和体重减轻的儿童研究表明,通过低热量饮食和增加体力活动来减轻体重可改善ALT/AST水平、肝脏超声和肝脏组织学检测结果。

  饮食方面,应选择具有抗炎潜力和可以改善代谢综合征的食品。应该限制含糖饮料、碳水化合物和反式脂肪的摄入。

  对于成人来说,根据国际糖尿病联盟建议,重度肥胖(BMI≥40 kg/m2)的2型糖尿病患者、中度肥胖(35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2)而保守治疗并不能有效控制血糖的2型糖尿病患者,可考虑减肥手术。轻度肥胖(BMI 30.0-34.9 kg/m2)若保守治疗不能有效控制代谢和心血管危险因素,也可考虑减肥手术。上述指标若针对亚裔群体的线。

  对于 BMI ≥ 35 kg/m2并伴有严重并发症的青少年(12岁及以上)——如2型糖尿病或伴有晚期纤维化的NASH患者,或BMI ≥ 40 kg/m2并伴有较轻并发症的青少年,减肥手术可做为治疗选择。

  生活方式干预在使体重减轻方面大多是不成功的,这导致学界开始关注成人和儿童NAFLD的药物治疗(图1)。

  临床试验显示,维生素E 800 U/d 口服2 年,可以使无糖尿病的NASH 成人血清氨基酸转移酶恢复正常,并显著改善肝脂肪变和炎症损伤。

  在一项多中心随机安慰剂对照试验中,评估了抗氧化剂维生素E(800 IU 每日)和胰岛素增敏剂二甲双胍(500 mg,每日两次)对儿童NAFLD(8-17岁)的疗效。结果显示,无论是二甲双胍还是维生素E,都不能显著且持续地降低ALT水平(定义为基线 U/L或更低)。

  然而,相较于安慰剂对照组,服用维生素E的患者在肝脏组织学评分上有统计学意义上的改善(P = 0.02)。在服用二甲双胍的儿童中,有38%的患者肝细胞气球样变得到了改善,优于服用安慰剂的儿童;但在脂肪变性、炎症或纤维化方面,两组之间没有显著差异。

  我们作为三级护理中心的方法是,在讨论了潜在的副作用后——包括成人研究数据中的总体死亡率增加、出血性卒中和前列腺癌的风险,考虑仅在确诊为NASH的患者中使用维生素E(800 IU/d)。美国肝病研究协会(AASLD)指南支持使用维生素E,但不支持使用二甲双胍治疗经活检证实患有NASH的患者。

  ω-3脂肪酸家族中的二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)可能通过抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化来改善肝脏的脂肪酸代谢。在一项为期 6 个月的随机对照试验中,通过超声检测,评估了DHA(250 mg/d和500 mg/d)对60名超重或肥胖儿童肝脏脂肪含量的改善效果。结果表明,今天六合买什么了与安慰剂相比,接受DHA治疗的两组患者的肝脏脂肪变性均有所改善。在长期随访中,评估了患者在12个月、18个月和24个月时的ALT水平,从12个月开始,与对照组相比,两个DHA组的ALT水平都有所下降。

  虽然 ω-3脂肪酸(特别是DHA)可能改善NAFLD,但由于样本量小和试验设计的异质性,这些证据的质量仍然达不到推荐使用的程度。

  AASLD的推荐意见是,ω-3脂肪酸可考虑用于治疗NAFLD 患者的高甘油三酯血症。

  研究证实,肠道菌群失调可能与NAFLD的发生发展有关;因此,用益生菌调节肠道菌群可能是一种有效的治疗策略。不过,益生元、益生菌、黄连素和广泛使用的保肝药物对NAFLD 的治疗效果,都需开展规范的临床试验来证实。

  在过去的几年里,治疗成人NAFLD的新药物的临床试验数量显著增加。以下总结了处于成人NAFLD III期试验的药物,这些药物可能会在未来2-3年内获得FDA批准。

  Elafibranor(GFT505)是一种过氧化物酶激活α受体(PPARA)和δ受体(PPARD)激动剂,可以改善胰岛素敏感性、调节血糖平衡、脂质代谢以及减少炎症反应。在针对无肝硬化成人NASH患者的IIb期试验中,与安慰剂相比,接受120 mg/d elafibranor治疗52周的患者可出现NASH的改善。目前正在进行一项III期试验,评估120 mg/d治疗72周后,NASH改善的情况,并进行长期随访,以评估相关并发症的进展(NCT02704403)。

  奥贝替胆酸(OCA)是一种合成的鹅脱氧胆酸类似物,为法尼醇X受体(FXR)激动剂。这种核受体在肝脏中表达,调节胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢。在FLINT试验中,连续72周的OCA(25 mg/d)治疗使45%的患者组织学病变得到了改善,而安慰剂组的改善率只有21%(P = 0.0002)。目前的III期试验主要评估OCA的安全性和长期效果(NCT02548351)。

  Selonsertib(GS-4997)是一种靶向细胞凋亡信号调节激酶-1的抑制剂,可调节肝细胞凋亡和肝纤维化。在该药的II期试验中,共纳入72例经活检证实为NASH的患者(69%为女性,中位年龄为56岁,71%患有糖尿病,中位BMI为33 kg/m2)进行评估。已证实Selonsertib治疗可改善组织纤维化、肝脏硬度、中度至重度肝纤维化患者(F2或F3)的脂肪含量。两项III期试验评估了Selonsertib对成人NASH相关性晚期纤维化或肝硬化患者的疗效(NCT03053050和NCT03053063)。2019年公布了对肝硬化患者的临床试验结果,结果显示,与安慰剂治疗组相比,使用Selonsertib的患者纤维化程度没有得到显著改善。2019年4月发布的对成年NASH患者Selonsertib的III期临床试验数据发现,在NASH未恶化的情况下,该药物在改善纤维化方面并没有优于安慰剂,因此终止了该试验。

  Cenicriviroc是一种口服的趋化因子受体CCR2/5拮抗剂,对急性和慢性肝病动物模型具有抗炎和抗纤维化活性。当CCR2/5被激活时,会促进肝星状细胞向肝脏的募集,诱导炎症反应和纤维化的发生。CENTAUR IIb试验评估了Cenicriviroc在伴有纤维化的非肝硬化NASH患者中的疗效。治疗1年后的结果显示,相较于安慰剂组,大部分的Cenicriviroc使用者肝纤维化改善≥1期(20% vs 10%;P = 0.02),且没有出现脂肪性肝炎的恶化。目前正在招募患者进行III期试验(NCT03028740)。

  [2] 黄鑫禹, 张秋瓒. 《2016年北美儿童胃肠病肝病营养学会临床实践指南:儿童脂肪性肝病的诊断治疗》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017(04):44-48.

  [3] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组中国医师协会脂肪性肝病专家委员会. 非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[J]. 现代医药卫生, 2018.

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